明治の初期に政府は漢方医学から西洋医学に切り替える方針がなされ，全国各県に公立病院の設置を行う動きが始まりました。広島県も呼応して1877（明治10）年広島市水主町に『公立広島病院』が創設され，現在の母体となりました。また西洋医の養成のため附属医学校（後に広島医学校）が病院へ併設されました。これらの施設は，広島藩主浅野氏の下屋敷与楽園を接収して県庁舎と共に建築されており，約8,000坪の敷地で本川に面し，きれいな日本庭園のある木造建築物でした。

翌1878（明治11）年には初代病院長として東京医学校（東京大学医学部の前身）から須田哲造先生が赴任されました。1879（明治12）年建築中の病院が落成し，県令により『広島県立病院』に改称されました。

西南戦争の後，明治政府は財政破綻の危機を迎えたため，公立病院への予算支出は抑制的となりました。そのため1888（明治21）年当院に併設されていた医学校（開学以来育成された医生は490名余）は廃止に追いやられ，以降広島県の医学教育は不毛となりました。同時に明治時代の公立病院の経営も苦しい時代であり，当時は146床に隔離病室5床の病院として補助金なしで何とか凌いでいました。

広島県では医師養成機関が長い間無かったため医師不足に困り，県当局や医師会では医師養成機関設置の希望が常に話題になっていました。1937（昭和12）年に支那事変が勃発，隊附軍医の不足が強く叫ばれるに至り， 1939（昭和14）年から医学専門学校誘致の運動が始まりました。そして1945（昭和20）年広島県立医学専門学校（現在の広島大学医学部）が設立され，広島県立病院は広島医専附属病院として移管されました。この年，公立医専は全国18校に及びました。

ところが同年8月6日の原爆投下，爆心地から約800メートルの距離にあった当院は全壊し，またたく間に焼失しました。宿直の医師，看護婦，事務職員の殆どが即死状態でしたが，職員の中で奇跡的に助かった石橋脩三院長1人，看護婦1人が全身創痍のまま病者救護に献身されたことが記されています。

8月9日には生き残った職員で古田国民学校救護所を開設，2学期の開始に伴い草津国民学校に移転，さらに日本医療団に移管され同団草津病院となりました。日本医療団は1946（昭和21）年，広島陸軍共済病院（1942年開院，広島市宇品町）を譲り受け，同団宇品病院としました。翌1947（昭和22）年には宇品病院と草津病院と統合し，宇品病院の施設にて同団広島県中央病院（院長は黒川巌先生）を設立しました。

しかし，日本医療団は戦時下の結成ということで同年解散となりました。政府は戦災で全国の多数の医療施設が焼失していたことから，翌1948（昭和23）年，公的医療機関をすみやかに設置する旨を伝え，広島県中央病院は広島県に移管，県立広島病院として病床数111床の総合病院が再発足の道を歩むことになりました。戦後の病院再建には，陸軍病院の遺産転用や日本医療団が介在していた様子が窺い知れます。

その後，社会の高度経済成長期・安定期と共に全国の医療機関は増床が図られ，当院も同様に病床数の増加，医療機能も時代の変化に対応して拡充発展してきました。1985（昭和60）年には人工腎臓センターを開設，1995（平成7）年は母子総合医療センター，1996（平成8）年救命救急センター，2004（平成16）年緩和ケア支援センター，2009（平成21）年成育医療センター，2015（平成27）年脳心臓血管センターの開設など高度医療の展開に努め，2017（平成29）年には呼吸器センター・消化器センターを立ち上げています。現在許可病床数712床，DPC特定病院群として運用しています。

近年，少子高齢化で低経済成長・社会保障費が膨らむ状況にあり， 2007（平成19）年に総務省から経営形態の見直し等の公立病院改革ガイドラインが示されました。当院は2009（平成21）年地方公営企業法の一部適用から全部適用という組織（初代病院事業管理者：大濱紘三先生）に変更され，公共的役割と共に健全経営にも取り組んでいるところです。

医療人の臨床的育成はその後も当院の役割となっています。1952（昭和27）年当院の敷地内に広島県立高等看護学院が設立され，保健婦，助産婦，看護婦の育成が開始されました。同学院は当院看護の柱でしたが，2003（平成15）年で幕を閉じました。

へき地の医師不足対策として開学した自治医科大学の卒業生に対しては，臨床研修病院として1978（昭和53）年から機能を果たしています。また2004（平成16）年から始まった初期臨床研修医の修練や，様々な職種の医療者における専門的資格取得などにも力を注いでいます。

医療技術の国際交流としては，1984（昭和59）年広島県と四川省が友好提携を結んだことから，1988（昭和63）年に中国・四川省人民医院，成都中医学院附属医院と当院の間で医学友好交流協定の締結が行われ，18年間にわたり相互間で交流が続きました。